Thông điệp độc hại: Các đoạn TDP-43 gắn với ribosome phá vỡ chức năng não ở động vật linh trưởng như thế nào

Chiền Chiện Ngực Xám

13-04-2025

Kingfisher was now old. His eyesight weakened, his hearing was no longer sharp, and his health declined. In his youth, Kingfisher’s fishing skills were much better. Scientific literature indicates that he would successfully catch a fish only once in every four dives. Now, with age, his fishing efficiency had halved.

Trích “Taboo Fish”; Wild Wise Weird [1]

Một lượng nghiên cứu ngày càng tăng đã xác định rằng TDP-43—một loại protein thiết yếu trong điều hòa biểu hiện gene—khi bị sai định vị (mislocalization) là một dấu hiệu đặc trưng của nhiều rối loạn thoái hóa thần kinh như xơ cứng teo cơ một bên (amyotrophic lateral sclerosis – ALS), thoái hóa thùy trán-thái dương (frontotemporal lobar degeneration), Alzheimer, sa sút trí tuệ thể Lewy (Lewy body dementia), và Huntington [2–5]. Trong khi phần lớn các nghiên cứu trước đây tập trung vào vai trò của TDP-43 toàn vẹn trong nhân tế bào, một nghiên cứu gần đây của Deng và cộng sự [6] đã khai phá những hậu quả ít được biết đến của các mảnh TDP-43 bị cắt ngắn (truncated forms) khi chúng xuất hiện trong bào tương—đặc biệt là sự tương tác của chúng với ribosome, cỗ máy tổng hợp protein của tế bào.

Sử dụng mô hình linh trưởng không phải người, các nhà khoa học đã đưa các biến thể TDP-43 người—gồm cả dạng đột biến và dạng cắt ngắn—vào não của khỉ đuôi dài (cynomolgus monkeys). Khác với dạng đầy đủ thường cư trú trong nhân, các mảnh TDP-43 cắt ngắn di chuyển sai sang bào tương và liên kết bất thường với ribosome. Sự liên kết sai lệch này làm gián đoạn nghiêm trọng quá trình dịch mã của các mRNA, đặc biệt là những mRNA liên quan đến apoptosis (chết tế bào theo chương trình) và phân giải lysosome—hai quá trình thiết yếu cho sự sống còn của tế bào thần kinh [6].

Phân tích ribosome và transcriptome cho thấy sự hiện diện của TDP-43 bệnh lý đã làm thay đổi biểu hiện của hàng trăm gene. Các gene thúc đẩy apoptosis như BAK1 và HTRA2 bị tăng hoạt, trong khi các gene hỗ trợ chức năng lysosome như CARD6, CTSD, và CTSZ lại bị ức chế.

Những thay đổi này tương quan chặt chẽ với tổn thương thần kinh lan rộng trong các vùng não bị ảnh hưởng, củng cố bằng chứng về tác động độc thần kinh của TDP-43 ở bào tương [6].

Nghiên cứu này đánh dấu một bước tiến quan trọng khi cho thấy rằng độc tính của TDP-43 không chỉ giới hạn ở rối loạn chức năng trong nhân. Trong bào tương, các mảnh protein cắt ngắn gây ra hiệu ứng tăng chức năng sai lệch (gain-of-function), bằng cách liên kết trực tiếp với ribosome, làm rối loạn tổng hợp protein và làm biến dạng hệ protein nội bào theo cách gây hại. Những phát hiện này nhấn mạnh sự cần thiết của các chiến lược điều trị toàn diện, không chỉ nhắm đến thiếu hụt trong nhân mà còn giải quyết hậu quả từ việc sai định vị TDP-43.

Ở góc độ rộng hơn, nghiên cứu làm nổi bật mối liên kết tinh vi giữa điều hòa tế bào và thoái hóa thần kinh. Khi các nhà khoa học tiếp tục truy tìm nền tảng phân tử của các bệnh não, mô hình linh trưởng không phải người đóng vai trò cầu nối không thể thiếu giữa các mô hình phòng thí nghiệm đơn giản và sinh học phức tạp ở người. Sự mất cân bằng do TDP-43 sai định vị gây ra là lời nhắc nhở mạnh mẽ rằng khi các hệ thống phân tử cốt lõi bị rối loạn, tác động không chỉ dừng lại ở cấp độ tế bào—mà lan rộng ra toàn bộ cơ thể và thậm chí định hình cả quỹ đạo sống [7,8].

Tài liệu tham khảo

[1] Vuong QH. (2024). Wild Wise Weird. https://www.amazon.com/dp/B0BG2NNHY6/ 

[2] Neumann M, et al. (2006). Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science, 314(5796), 130-133. https://www.science.org/doi/10.1126/science.1134108 

[3] Kwong LK, et al. (2007). TDP-43 proteinopathy: the neuropathology underlying major forms of sporadic and familial frontotemporal lobar degeneration and motor neuron disease. Acta Neuropathologica, 114(1), 63-70. https://dx.doi.org/10.1007/s00401-007-0226-5 

[4] Neumann M, et al. (2007). TDP-43 proteinopathy in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis: protein misfolding diseases without amyloidosis. Archives of Neurology, 64(10), 1388-1394. https://dx.doi.org/10.1001/archneur.64.10.1388 

[5] Winton MJ, et al. (2008). Disturbance of nuclear and cytoplasmic TAR DNA-binding protein (TDP-43) induces disease-like redistribution, sequestration, and aggregate formation. Journal of Biological Chemistry, 283(19), 13302-13309. https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M800342200 

[6] Deng FY, et al. (2025). Ribosome-associated pathological TDP-43 alters the expression of multiple mRNAs in the monkey brain. Zoological Research, 46(2), 263-276. https://doi.org/10.24272/j.issn.2095-8137.2024.286[7] Ho MT, Nguyen DH. (2025). Of Kingfisher and Man. https://philarchive.org/rec/HOOKAW 

[8] Nguyen MH. (2024). How can satirical fables offer us a vision for sustainability? Visions for Sustainability. https://ojs.unito.it/index.php/visions/article/view/11267